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Cancer Discovery：联合疗法有助于治疗多突变癌症

---长期以来，科学家一直知道针对MAPK途径的疗法仅对少数几种具有BRAF癌症基因特定突变的癌症有效，而这些最初对疗法产生反应的癌症通常最终会发展出对该疗法的耐药性，导致许多患者复发。



现在，加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的科学家描述了一种新的联合疗法，该疗法通过将癌症驱动蛋白保持在死亡状态来抑制MAPK途径。这两种小分子的结合不仅具有治疗BRAF突变的黑色素瘤的潜力，而且还具有治疗其他侵略性亚型的潜力，包括黑色素瘤，肺癌，胰腺癌和结肠癌等具有RAS基因或NF1基因的常见突变的癌症。

这项临床前研究今天在美国癌症研究协会的《Cancer Discovery》杂志上发表，发现第二代RAF抑制剂（II型RAFi）与标准MEK抑制剂（MEKi）联合使用可有效治疗癌症。这些突变，还可以帮助克服针对特定BRAF突变的当前护理标准治疗的获得性耐药性。

David Geffen School医学教授Roger Lo博士说：“这项研究的目的是开发一种联合治疗方法，通过引起持久的抗肿瘤反应来帮助患有常见致命癌症的人。目前，MEK抑制剂本身只能提供有限的临床益处，以MAPK途径为靶点的联合治疗只能帮助某些具有特定BRAF突变的癌症患者。”

为了测试这种实验组合的有效性，研究人员使用了患者衍生的黑色素瘤，非小细胞肺癌，胰腺癌和结肠癌模型以及模仿这些人类癌症的小鼠肿瘤模型。该团队评估了II型RAFi和MEKi的组合如何随着时间的推移如何影响癌细胞内的MAPK途径以及机体的抗癌免疫细胞或T细胞，从而通过抑制耐药性克隆实现长期应答。

该组合通过两种独特的机制起作用，可以抑制耐药性克隆。首先，这两个小分子将MAPK信号通路中的RAF和MEK蛋白锁定为紧密的复合物。将这些分子保持在一起可以使药物有效持久地阻断MAPK途径。

副教授Gatien Moriceau博士说：“非常令人惊讶的是，两种药物能够结合两种蛋白质中的每一种，并将它们从癌细胞中进一步传播的信号中隔离出来。”

其次，该组合可防止肿瘤内部杀伤性T细胞的损耗并促进T细胞克隆性扩增，这是一种重要的免疫机制，通过结合MAPK靶向疗法，可使免疫疗法（例如抗PD-1 / L1）在出现以下情况时能有效地攻击肿瘤。

Moriceau说：“这种组合出乎意料地将杀伤性T细胞保存在肿瘤内部，这使它们能够寻找耐药的肿瘤克隆。” “这种对T细胞的有利影响为将MAPK靶向疗法与抗PD-1 / L1免疫检查点疗法相结合铺平了道路。”

II型RAFi和MEKi的组合目前正在黑色素瘤和其他实体癌（例如非小细胞肺癌）的临床试验中进行测试。