来源：王亚蓉 中国2型糖尿病（T2DM）发病率逐渐增加，并且T2DM合并心血管疾病的患者也越来越多，高血压、血脂紊乱、BMI增加都是影响T2DM预后的重要危险因素。T2DM是由于人体内胰岛素分泌绝对或相对不足伴胰岛素抵抗而引发的发病率逐渐增加慢性进行性疾病。在缓慢的发病过程中由于T2DM患者血糖控制不佳，容易发生大血管的并发症，动脉粥样硬化的患病率较高，疾病进展较快，主要侵犯冠状动脉、肾动脉、脑血管及外周动脉等。心血管疾病的发生是T2DM患者死亡的重要原因之一[1]。 一项为期7年的前瞻性研究纳入中国10个地区（5个城市和5个农村）的512 869例30~79岁成人受试者，评估糖尿病相关死亡原因，结果显示，心血管疾病是糖尿病患者死亡的首因[2，3]（如图1）。有调查显示，心内科医生对胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的了解和应用仍有待提高：约有70.6%的心血管高危的T2DM患者到心内科门诊就诊，但是近2/3的心内科医生反馈缺少GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）安全应用的知识，超过1/3的心脏病科医师对有关GLP-1RA和SGLT2i的知识完全不了解[4-6]！所以，糖尿病合并心血管疾病的预防与管理刻不容缓！ 基于循证医学的支持，2021年发表于的一篇文章呼吁心内科医生要更加广泛的应用GLP-1RA和SGLT-2i，以改善患者心肾预后[7]。SGLT-2i和GLP-1RA对心血管和肾脏预后具有显著影响，在很大程度上独立于降糖作用，应该推动这些药物的更广泛使用。心内科医生接诊糖尿病合并心血管疾病患者的概率为内分泌医生的3倍，因此需承担起始SGLT-2i和GLP-1RA治疗的重要责任[7]！为降低患者心血管事件及死亡风险，T2DM合并心血管疾病或高危/极高危心血管风险的患者应用GLP-1RA为I类推荐[8]（如表1）。司美格鲁肽为GLP-1RA周制剂，此注射液具有良好降糖、减重的效果和心血管的获益，皮下注射次数减少，依从性好的优点，在治疗糖尿病的地位中逐年上升。美国临床内分泌医师协会（AACE）联合美国内分泌学会（ACE）发布的共识推荐GLP-1RA作为T2DM的一线治疗药物[9]。 司美格鲁肽的作用机制是什么呢？司美格鲁肽具有葡萄糖浓度依赖性的降糖机制。生理状态下，葡萄糖浓度升高时，葡萄糖通过GLUT-2进入β细胞内，通过三羧酸循环代谢产生ATP，从而使ATP/ADP比例升高，使钾离子通道关闭，钙离子通道开放，含有胰岛素的囊泡胞吐，胰岛素的释放增多。而GLP-1RA与β细胞上的GLP-1R结合，使AC（腺苷酸环化酶）活化，使cAMP水平升高，cAMP进一步激活PKA和Epac，增强钙离子促进胰岛素囊泡胞吐的作用，从而增加胰岛素的释放量，如图2。 司美格鲁肽是一种新型的肠促胰素类药物，它具有类似于GLP-1的作用，可以有效降低血糖、改善体内胰岛素敏感性、减轻体重等，并且因其独特的降糖机制，强效降糖的同时，低血糖风险极低，越来越多地受到人们的关注。同时，相关研究证实，司美格鲁肽具明确的心血管保护作用，各大指南均推荐可作为合并ASCVD或高危因素的2型糖尿病患者一线首选药物[10-12]。 有研究表明，司美格鲁肽和利拉鲁肽均展现出极低的低血糖风险，司美格鲁肽单药治疗的临床试验显示其严重或确证性低血糖（严重低血糖指需要第三方协助的低血糖；确证性低血糖指低血糖症状伴血糖值<3.1 mmol/L）发生率为0%，利拉鲁肽单药治疗的临床试验显示其严重低血糖发生率也为0%，如图3。 在使用司美格鲁肽进行治疗的同时，关注并调整患者联合应用的其他类降糖药物，比如GLP-1RA与二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-4i）同属于肠促胰素大类，拥有相似的作用机制，均有延缓胃排空、增加饱腹感、抑制食欲、增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌等作用，一般不同时应用[13]。国内外指南指出GLP-1RA制剂如司美格鲁肽应该滴定剂量使用，有助于改善患者耐受性。相关研究表明，司美格鲁肽的胃肠道反应较为常见，呈剂量依赖性，可随治疗时间延长而症状减轻。临床使用时可从小剂量起始，逐渐加量[14-15]。医生应正确处理患者关于不良反应的咨询，鼓励患者坚持用药，司美格鲁肽0.5mg/1.0 mg每周1次皮下注射均已被证明在T2DM患者中具有良好的心血管获益[16，17]，如图4。 国内外指南指出，应强化糖尿病患者的心血管疾病预防与管理[18-22] 1.T2DM合并心血管疾病或高危/极高危心血管风险的患者应用GLP-1RA给予I类推荐，如司美格鲁肽等； 2. ACC呼吁心血管医生主动参与对T2DM合并心血管疾病患者进行管理。同时着重介绍了具有心血管获益的新型降糖药物，强调其在该类患者管理中的重要性，并给出推荐诊疗路径； 3. 推荐合并其他动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上，应考虑选择有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管病风险（IIa，B）； 4. 建议T2DM合并ASCVD患者使用具有心血管获益证据的GLP-1RA或SGLT-2i； 5. 推荐T2DM合并ASCVD患者，使用具有心血管获益的GLP-1RA或SGLT-2i，以减少心血管事件/改善心肾结局（IA）。 综上所述，糖尿病是心血管疾病管理的重要一环，指南不断更新以强调糖尿病干预的重要性，GLP-1RA被重新定义为“改善心肾结局”的药物，但心内科对GLP-1RA应用尚不足够。国内外多个指南共识推荐：对于合并心血管病或具有心血管高危/极高危风险的T2DM患者，推荐首选GLP-1RA或SGLT-2i单药治疗，具有心血管获益证据的GLP-1RA治疗地位及推荐等级持续走高。司美格鲁肽注射液具有良好降糖、减重、心血管获益、皮下注射次数减少、依从性好、极低的低血糖风险等特点，也可作为二甲双胍治疗的附加药物[10-12]。此外，司美格鲁肽注射液应该滴定剂量使用，有助于改善患者耐受性，其最佳维持用量为0.5mg /1.0mg每周1次[16，17]。司美格鲁肽注射液堪称为预防与管理糖尿病合并心血管疾病的“管家”！ 参考文献： [1] Pham Hung, Hui Hongxiang, Morvaridi Susa, et al. A bitter pill for type 2 diabetes? The activation of bitter taste receptor TAS2R38 can stimulate GLP-1 release from enteroendocrine L-cells[J]. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2016, 475: 295-300. [2] Bragg F, et al. JAMA. 2017 Jan 17;317(3):280-289. [3] Stratton IM, et al. BMJ. 2000 Aug 12;321(7258):405-12. [4] Adam J Nelson, et al. Circulation. 2021 Jul 6;144(1):74-84. [5] Adam J Nelson, et al. J Am Heart Assoc. 2021 Jan 19;10(2):e016835. [6] Gao Y, et al. Am Heart J. 2020 Jun;224:47-53. [7] Adam J Nelson, et al. Circulation. 2021 Jul 6;144(1):74-84. [8] Cosentino F, et al. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. [9] Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM - 2019 EXECUTIVE SUMMARY[J]. Endocr Pract. 2019. 25(1): 69-100. [10] Kumar M S, Slud E V, Hehnly C, et al. Differential richness inference for 16S rRNA marker gene surveys[J]. Genome Biology, 2022, 23(1): 166-168. [11] Sun E, Meng X, Kang Z, et al. Zengshengping improves lung cancer by regulating the intestinal barrier and intestinal microbiota[J]. Front Pharmacol, 2023, 14(1): 112-117. [12] Gu W, Miller S, Chiu C Y. Clinical metagenomic next-generation sequencing for pathogen detection[J]. Annual Review of Phytopathology, 2019, 14(2): 319-338. [13] Cheng H et al. Adv Drug Deliv Rev. 2019 Jan 15;139:3-15. [14] 葛均波,等.中国循环杂志,2020,35(03):231-238. [15] Victor J. Dzau, et al. Circulation. 2006;114:2850-2870. [16] Marso SP, et al. NEJM 2016; 375(19):1834-1844. [17] Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:311-22. [18] Cosentino F,et al. European Heart Journal (2020) 41, 255-323. [19] 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志 2020,12 (48) :1000-1038. [20] 国家卫生健康委员会能力建设和继续教育中心,中华内科杂志 2021 ,60(5):421-437. [21] Visseren FLJ, et al. European Heart Journal (2021) 00, 1-107； [22] Das, S.R., et al.. J Am Coll Cardiol, 2020. 76(9): p. 1117-1145.