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Nat Commun: MOCCI调节宿主炎症免疫反应的多重机制

---Mito-SEPs是一种小型肽段，其定位于线粒体中并且起着调节代谢的作用。在最近一项研究中，来自新加坡A-STAR研究所的Lena Ho团队研究了mito-SEP与炎症之间的负相关性的及其内在调节机制，相关结果发表在最近的《Nature Communications》杂志上。

内皮细胞中炎性因子的激活可启动一系列信号通路，以清除“危险信号”并消除炎症反应，最终使内皮细胞恢复其基础状态。然而，如果该过程受到紊乱，则会导致过度的血管炎症，在急性环境中将导致组织损伤，而在慢性环境中则会导致心血管疾病，例如动脉粥样硬化和纤维化等。尽管通用的免疫抑制策略（例如肿瘤坏死因子-α，白介素-1β（IL-1β）或白介素-6（IL-6）中和抗体治疗）在减少血管炎症反应的临床试验中取得了可喜的成果，但同时暴露出相当大的副作用，其功效也存在一定的局限性。这些结果表明，目前需要更具体的靶标，这些靶标可能在这些细胞因子的下游，并且是内皮细胞特异性的。

线粒体是细胞内的“能量工厂”，它通过氧化磷酸化产生能量以及通过释放细胞色素c引起细胞凋亡。除此之外，线粒体在调节炎症发作和预后方面的作用也日益受到重视，一个典型的例子是从呼吸链中产生活性氧（ROS）。ROS曾经被认为是致病性的，现在人们认识到，低水平或生理水平的ROS在促炎信号通路中均起着重要的调节作用，而过多的ROS可能导致炎症信号加强以及慢性炎症的激活，从而导致组织损伤。此前研究表明，线粒体功能可能与心血管疾病的发生存在联系，但线粒体在内皮细胞中的特定功能却没有得到清楚的揭示。尤其是人们对内皮细胞中的线粒体如何响应和调节炎症反应的了解十分有限。

在之前的研究中，作者们报告了大量的小开放阅读框（sORF）编码的多肽，并将其定义为“位于线粒体的小于100个氨基酸残基的蛋白质（mito-SEPs）”。这些肽段参与了线粒体的各种过程，包括电子传输，脂质代谢和钙稳态。基于上述发现，作者猜测线粒体SEP是否可能在调节炎症中发挥作用。

在这项研究中，作者进行了蛋白质组学筛选，鉴定得到了人主动脉内皮细胞（HAEC）中可以促进炎症消退的线粒体SEP。具体而言，一种名为“MOCCI”的，由C15ORF48编码的mito-SEP具有调节细胞色素C氧化酶的活性。与同为C15ORF48的3'-非翻译区（UTR）中的miR-147b协同作用，MOCCI取代了复合物IV（CIV）中的旁系同源物NDUFA4。通过减少细胞死亡和细胞因子的产生，该过程可以抑制CIV活性并保护宿主组织免于过度的免疫病理学侵害。此外，miR-147b通过增强RIG-I / MDA5信号活性，发挥强大的抗病毒作用。

总而言之，C15ORF48的编码和非编码功能在感染过程中协同保护了宿主免受炎症反应带来的组织损伤，该发现对于心血管内皮细胞炎症反应的预防与治疗具有积极的意义。