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Nat Genetics：特定黑色素瘤患者对免疫疗法无反应的原因

---通过利用免疫系统抵抗癌症，免疫疗法彻底改变了某些类型癌症的治疗方式。但是，大多数患者对该疗法无法产生反应，并且在大多数情况下，科学家并不知道其中的原因。


哥伦比亚大学和麻省理工学院的研究人员创造了一种新技术，可以揭示癌细胞用于逃避免疫疗法的几乎所有技巧，这可能会导致开发更有效的疗法。

研究人员用癌细胞和黑色素瘤患者的免疫细胞对他们的新技术进行了测试，并确定了对免疫检查点抑制剂（一种功能强大且广泛使用的免疫治疗药物）的耐药机制。

研究结果于3月1日在线发表在《Nature Genetics》杂志上。

免疫检查点抑制剂是设计用于释放“刹车”的药物，这些刹车会阻止免疫系统发挥最大作用并攻击癌细胞。

研究负责人Benjamin Izar表示：“有了称为免疫检查点抑制剂的药物，即使在疾病扩散到全身的阶段，我们也已经接近治愈三分之一的转移性黑色素瘤患者。然而问题是，其他三分之二的患者发生了什么？内在或适应性耐药的机制是什么？”

在2018年发表在Cell上的先前研究中，Izar和他的团队在转移性黑色素瘤细胞中鉴定出250个基因，这些基因使其能够逃避免疫疗法。这项新研究旨在提供一种系统的方法，从功能上破译这些基因如何促进免疫治疗抵抗。

这项研究是对一种新工具的首次测试，该工具结合了两种先进技术：CRISPR基因编辑以及单细胞RNA测序，从而使研究人员能够确定癌细胞如何逃避免疫系统的全貌。

研究人员使用CRISPR，使这250个基因逐一失活，以创建250批黑色素瘤细胞的混合物，每个细胞都有不同的突变。然后将整个“编辑后”的癌细胞的混合物暴露于接受检查点抑制剂治疗后的患者T细胞。

之后，作者分离出抵抗被T细胞杀死的细胞，并使用单细胞RNA和蛋白质谱分析测量了这些细胞内所有活跃过程的快照，从而提供了导致免疫逃逸的几种基因扰动的高分辨率分子图。

“我们的方法是独特的，因为我们在患者衍生的模型中研究了这些机制，而不是一次查看一个基因如何改变一个细胞表型的一个基因，我们能够研究许多在患者耐药性中具有潜在作用的基因。” Izar说。