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Nat Immunol：关键蛋白参与T细胞代谢与抗肿瘤免疫反应

--德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，一种称为NF-κB诱导激酶（NIK）的蛋白质对于T细胞活化引起的代谢活性改变至关重要，使其成为调节T细胞抗肿瘤活性的关键因素。

今天发表在《Nature Immunology》杂志上的临床前研究表明，提高T细胞中NIK的活性可能是增强免疫疗法（包括T细胞移植和免疫检查点阻断）有效性的有前途的策略。
 
在临床前的黑色素瘤模型中，研究人员评估了经改造可表达更高水平NIK的黑色素瘤特异性T细胞。与对照组相比，这些T细胞显示出更强的肿瘤杀伤能力和改善的存活率，表明增加NIK活性可以提高T细胞疗法的有效性。
 
“ NIK是一种新型的T细胞代谢调节剂，其作用非常独特。从生物学上讲，NIK活性通过调节细胞的氧化还原途径来稳定HK2糖酵解酶，”通讯作者Shao-Cong Sun博士说“从治疗的角度来看，我们能够通过在这些细胞中过表达NIK来提高临床前模型中过继性T细胞疗法的疗效。”
 
Sun解释说，T细胞通常以相对安静的状态存在，具有较低的能量需求和很少的细胞分裂。然而，在识别抗原后，T细胞开始扩增并激活糖酵解代谢途径，以满足执行其免疫功能所增加的能量需求。
 
这种代谢变化受到免疫检查点蛋白（例如CTLA-4和PD-1）的严格调节，它们可抑制T细胞的代谢。因此，免疫检查点抑制剂可以通过促进新陈代谢来增强T细胞的抗肿瘤活性。此外，T细胞在被激活后开始产生称为共刺激分子的蛋白质，这些蛋白质可刺激新陈代谢和免疫反应。
 
研究人员知道NIK蛋白在许多这些共刺激分子的下游起作用，因此寻求更好地了解其在调节T细胞功能中的作用。在黑色素瘤模型中，NIK丢失导致肿瘤负担增加，肿瘤浸润性T细胞减少，这表明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中起着至关重要的作用。
 
进一步的实验表明，NIK通过控制细胞氧化还原系统，对于活化T细胞中的代谢重编程至关重要。新陈代谢增加会导致活性氧（ROS）水平升高，从而损害细胞并刺激蛋白质降解。
 
研究人员发现，NIK维持NADPH氧化还原系统，这是减少ROS积累的重要抗氧化剂机制。这进而导致HK2蛋白的稳定，HK2蛋白是糖酵解途径中的限速酶。
 
Sun说：“我们的发现表明，如果没有NIK，HK2蛋白将不稳定，并且会不断降解。您需要NIK来维持T细胞中HK2的水平。有趣的是，我们发现向细胞中添加更多的NIK可以进一步增加HK2的水平，并使糖酵解更加活跃。”
 
将来，他们希望探索其他治疗方法，例如可以与其他免疫治疗方法（包括免疫检查点抑制剂）一道操纵NIK活性的靶向治疗。