来源：生物谷 慢性病毒感染是一个让免疫系统头疼的对手，以慢性乙型肝炎为例，全球约有2.5亿人长期携带病毒，免疫系统无法将其清除，T细胞逐渐进入“精疲力竭”的状态。癌症领域同样如此，肿瘤微环境中的T细胞往往功能低下，难以有效杀伤癌细胞，这种T细胞耗竭现象是免疫治疗面临的主要障碍之一。 近日，来自美国西北大学范伯格医学院的研究人员在Immunity杂志上发表的一项新研究揭示了控制T细胞耗竭和迁移的关键分子开关—一对转录因子KLF2和KLF3形成的“互惠调控回路”。 CD8+T细胞是人体内专门负责清除病毒感染细胞和癌细胞的“特种部队”，但在慢性感染或长期肿瘤刺激下，这支队伍会逐渐“累倒”，进入耗竭状态。有趣的是，耗竭并非一刀切的状态，T细胞可以分化成两种类型：一种是有迁移能力的效应样耗竭T细胞，可以在体内巡逻；另一种是驻扎在组织实质中的终末耗竭T细胞，它们选择“留守”在感染或肿瘤发生的部位，但杀伤功能大幅下调。 研究人员最初想知道的是：细胞待在什么地方，会影响它的命运吗？通过结合计算生物学和单细胞多组学技术，他们追踪了慢性病毒感染小鼠模型中的CD8+T细胞，结果发现，转录因子KLF2像一个“旅行倡导者”，它会打开与迁移相关的基因让T细胞保持移动能力；而它的“亲戚”KLF3则扮演“居家派”的角色，抑制迁移程序，推动T细胞向组织驻留方向分化。 更精妙的是，KLF2和KLF3之间形成了一套相互制衡的回路，KLF2会诱导KLF3的表达，而KLF3反过来抑制KLF2的转录，并竞争二者共同偏好的染色质结合位点。研究者Cui教授表示，它们几乎是在互相抵消；你需要KLF2来开启KLF3，然后KLF3回来遏制KLF2。这种你推我拉的调控方式能精确地控制了T细胞在慢性感染期间是四处移动还是安营扎寨。 该研究的另一个关键发现是，细胞定位本身可以主动影响T细胞的分化方向。当研究者人为迫使T细胞离开组织环境时，原本倾向于变成终末耗竭的细胞被“掰”向了效应样耗竭的轨迹，这说明T细胞的命运并非一成不变，外界信号可以通过这个转录回路重塑其行为。这项研究揭示了KLF2和KLF3这对转录因子在慢性感染背景下对T细胞耗竭亚型分化的对立调控关系。此前人们知道T细胞会耗竭，但不清楚为何有些耗竭T细胞还在跑、有些已经“躺平”，这项研究给出了分子层面的解释，也为未来干预提供了新靶点。 当然，这项研究目前仍处于基础科学阶段，研究者Cui教授坦言，他们还不清楚这个可塑性窗口究竟能持续多久；如果能在特定节点打断这个回路，能否让T细胞避开耗竭、保持战斗力？这些问题有待进一步探索。但对于慢性感染和癌症患者而言，这项研究至少指明了一个方向：T细胞的“疲惫”，或许并非不可逆转。 参考文献： Jian Shen,Ryan J Brown,Yuqi Zhang, et al. Krüppel-like factors 2 and 3 regulate T cell exhaustion by directing T cell residency and migration, Immunity (2026). DOI:10.1016/j.immuni.2026.02.021