来源：奇点糕 乙肝病毒（HBV）因与肝癌有关，让人闻而生畏。 不过，虽然科学家已经将HBV感染与肝炎和肝癌风险增加联系在一起，但是HBV究竟是如何增加肝炎和肝癌风险的，目前并不明确。 有观点认为，是HBV将DNA插入肝细胞基因组带来的突变导致了肝癌；然而，有研究发现HBV基因组在肿瘤细胞中的整合率低于非肿瘤组织。还有观点认为，HBV诱导的肝炎促癌，但是炎症发生的原因尚不明确。 此外，大家肯定都知道一个现象，大部分HBV感染通常不会引起任何明显的肝脏病变，甚至高达60%的HBV感染者没有症状。 那HBV到底促不促癌？ 近日，由哈佛医学院麻省总医院Shadmehr Demehri和Jong Ho Park领衔的研究团队，在著名期刊Nature Communications上发表一篇重要研究论文[1]。 他们基于小鼠模型证实，乙肝病毒自身并不会促进肝炎和肝癌的发生，而是会加强二乙基亚硝胺（DEN）等致癌物质的促炎和致癌能力。值得注意的是，他们证实IL-33/调节T细胞轴，是HBV+DEN致肝癌的关键。好消息是，匹伐他汀可以通过阻断甲羟戊酸途径，抑制IL-33的表达，进而抑制HBV和DEN的诱发肝癌作用。 实际上，早就有研究发现，他汀类药物的使用与患肝癌风险降低有关。在这个研究中，Demehri团队还基于队列数据，再次证实了上述发现。简而言之，这个研究表明，环境致癌物是HBV与肝癌风险增加相关的中介因素，这一发现为HBV携带者的肝癌预防提供了新思路。 为了深入探索HBV感染与肝癌之间的关系，Demehri构建了HBV感染小鼠模型。 基于这个小鼠模型，他们发现在感染HBV的12个月之后，小鼠（HBV+PBS）没有发生肝癌。不过，HBV感染小鼠在接受致癌物DEN处理（HBV+DEN）之后，就会发生肝癌，且生存时间缩短；而且这些小鼠的肝脏肿瘤负荷高于没感染HBV但接受DEN处理的小鼠（Sham+DEN），生存时间也更短。 显然，HBV感染自身不会引起小鼠的肝癌，而HBV+致癌物会加速肝癌的发展。 那这一切又是如何发生的呢？ Demehri团队将肝炎作为切入点。出人意料的是，单独的HBV感染不会引起任何肝损伤（以血清ALT水平衡量）或肝脏炎症（以肝脏中的CD45阳性白细胞计数评估）。不过，HBV+DEN处理的小鼠肝脏炎症和受损水平增加，而且与Sham+DEN小鼠比更严重。 为了搞清楚背后的机制，他们给两组小鼠做了全肝RNA测序，结果显示与仅DEN处理的肝脏相比，HBV+DEN处理的肝脏上调了肝炎相关基因，其中Il33在HBV+DEN处理的肝脏中表达量更高。此外，这组小鼠的损伤相关分子模式分子和TLR4激动剂HMGB1的表达也升高。 基于这一研究结果，研究人员认为，在HBV+DEN处理的小鼠体内，HMGB1/TLR4/TBK1/IRF3轴激活了Il33的表达，这可能就是导致肝炎和癌症发生的原因。 随后，他们又检测了IL-33对HBV+DEN诱发肝癌的重要性。基于基因敲除实验，Demehri团队发现，高表达的IL-33会作用于调节性T细胞，促进调节性T细胞上调TGF-β和IL-10的表达，进而创造一个促瘤的环境。 在确定上述信号通路之后，Demehri团队发现与去年的一项研究成果联系上了。 2024年5月底，Demehri团队证实降脂药物匹伐他汀可以抑制TBK1/IRF3/IL-33信号通路，进而抑制促癌的慢性炎症[2]。 于是，在这个研究中，他们再次发现，匹伐他汀治疗显著降低了HBV+DEN处理小鼠的肝脏肿瘤负荷。由此看来，对于HBV感染者而言，匹伐他汀有潜在的预防或治疗肝癌的作用。 在研究的最后，Demehri团队基于人体数据，初步探索了上述机制在人体内存在的可能性。具体来看，HBV相关肝炎患者的血清IL-33水平明显高于健康对照组，且高于非HBV肝炎患者。此外，在HBV感染者中，血清IL-33水平与血清HBsAg水平呈正相关。 他们还基于欧洲的一个巨大数据库TriNetX中的2亿多患者的电子医疗记录，发现与接受依折麦布（不影响甲羟戊酸途径的降脂药）治疗的患者相比，接受匹伐他汀治疗的患者患肝炎的风险显著降低（OR=0.727；p<0.0001），患肝炎相关肝癌的风险也显著降低（OR=0.577；p <0.0001）。 实际上，最近几年有不少研究发现使用他汀与肝癌风险降低有关。例如，2023年德国亚琛工业大学医院的研究人员在分析欧美三个大队列近180万人的数据之后发现，在一般人群中，与不使用他汀类药物相比，经常使用他汀类药物与新发肝病风险降低15%，肝脏相关死亡风险降低28%，患肝细胞癌风险降低74%有关[3]。 今年3月份，韩国蔚山大学医学院和美国哈佛大学医学院的研究人员，分析了16501名年龄在40岁及以上的慢性肝病患者的随访数据后发现，与不使用他汀的人相比，他汀使用者患肝癌的风险降低了33%[4]。 以上种种证据表明，Demehri团队在小鼠模型中发现的机制，有可能在人体内也存在。 总的来说，哈佛医学院麻省总医院团队的这项研究发现，HBV本身并不会导致肝炎和肝癌，而是会增强环境致癌物的促炎和促癌作用。这在一定程度上也解释了为何大部分HBV携带者毫无症状，也为HBV感染者预防肝炎和肝癌提供了新思路。 参考文献： [1].Huang M, Wang D, Huang J, et al. Hepatitis B virus promotes liver cancer by modulating the immune response to environmental carcinogens. Nat Commun. 2025;16(1):5360. Published 2025 Jun 27. doi:10.1038/s41467-025-60894-z [2].Park JH, Mortaja M, Son HG, et al. Statin prevents cancer development in chronic inflammation by blocking interleukin 33 expression. Nat Commun. 2024;15(1):4099. Published 2024 May 30. doi:10.1038/s41467-024-48441-8 [3].Vell MS, Loomba R, Krishnan A, et al. Association of Statin Use With Risk of Liver Disease, Hepatocellular Carcinoma, and Liver-Related Mortality. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2320222. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.20222 [4].Choi J, Nguyen VH, Przybyszewski E, et al. Statin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma and Liver Fibrosis in Chronic Liver Disease. JAMA Intern Med. Published online March 17, 2025.