来源：奇点糕 众所周知，肠道健康与认知状态关系密切。 2020年，我国台北荣民总医院的研究人员发现，患炎症性肠病（IBD）的人患痴呆症的风险增加154%；如果进一步再细分的话，阿尔茨海默病在所有痴呆症类型中，风险升高最多[1]。 其实，无论是上面这个研究，还是近年来其他的研究成果，我们的主流认知应该是：肠道疾病或微生态失衡，更有可能是促进阿尔茨海默病进展的。 然而，由哈佛医学院Rudolph E. Tanzi领衔的研究团队，近日却在著名期刊Alzheimer's & Dementia上发表了一篇出人意料的研究论文。 他们基于5xFAD小鼠模型发现，葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导的急性结肠炎，虽然导致了肠道微生物失衡和全身性炎症，但是小鼠的Aβ病理却发生了神奇的变化——脑内Aβ沉积减少且Aβ向血液中外流增加。这一结果显然与我们想象的不太一样。 Tanzi团队认为，这一发现提示存在除中枢神经系统免疫细胞之外的Aβ清除机制，还暗示Aβ释放到血液是对系统性炎症的反应，Aβ有可能是作为抗菌肽保护大脑。 Tanzi团队的研究目的很简单，既然有那么多研究将肠道健康与阿尔茨海默病病理联系起来，那就看看肠道炎症与阿尔茨海默病究竟是啥关系。 他们使用的是5xFAD小鼠模型，因为这种小鼠在8周龄时即可出现Aβ沉积，这个时间恰好也是葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导急性结肠炎的好时机。 在5xFAD小鼠7周大的时候，研究人员开始连续7天在它们的饮用水中添加DSS，构建急性结肠炎5xFAD小鼠模型。总体上看，小鼠的体重未发生变化，尽管结肠长度有所减少，且结肠结构发生剧烈改变。从肠菌的角度看，α多样性（物种丰富度和均匀度）未改变，但β多样性（微生物组成）发生了剧烈改变。 此外，小鼠的全身炎症水平发生变化。与对照组相比，DSS处理的5xFAD小鼠血清样本中内毒素水平显著升高，同时几种促炎性细胞因子的浓度也增加，包括IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、KC-GRO和TNF-α。 小鼠的大脑里面也发生了变化，急性结肠炎会导致脑内皮细胞活化，随后引发小胶质细胞活化、促炎性细胞因子的释放，以及中性粒细胞和单核细胞浸润。 以上的发现还比较好理解，然而，当Tanzi团队开始分析5xFAD小鼠大脑的Aβ病理变化时，意外出现了。 他们发现5xFAD小鼠大脑皮质和海马区Aβ沉积显著减少，而且这两个区域的可溶性Aβ42也显著减少。 这个意外的发现，让Tanzi团队首先想到小胶质细胞吞噬Aβ斑块的能力是不是提升了。然而，小胶质细胞和Aβ斑块的共定位情况没有发生变化，而且小胶质细胞里面也没有出现更多的Aβ斑块。 看来不是被小胶质细胞吞噬了。 于是，他们又分析了Aβ的源头，发现产生Aβ的相关过程或酶的水平也没有发生显著变化。 不过，5xFAD小鼠大脑中来自外周血的中性粒细胞和单核细胞确实增加了。虽然这一变化可能Aβ斑块减少有关，但是Tanzi团队没有展开进一步的研究，而是开始比较大脑和血液中Aβ变化。 分析结果显示，急性结肠炎会导致5xFAD小鼠血清Aβ42和Aβ40显著升高，而且他们还证实这种增加是Aβ从脑组织向血液的外流增加引起的。 基于以上研究结果，Tanzi团队认为，鉴于有研究表明Aβ是一种潜在的抗菌肽（AMP），因此脑部释放Aβ可能是对DSS导致肠上皮屏障破裂后血液内毒素水平升高的一种响应。 当然了，以上只是研究人员基于观察到的现象做出的推测，至于减少的Aβ斑块是不是进入血液，发挥保护大脑的作用了，还有待进一步的探索。 无论如何，Tanzi团队发现的这一现象，都让肠道与痴呆的关系又变得扑朔迷离。 不得不说，阿尔茨海默病可真是复杂啊。 参考文献： [1].Zhang B, Wang HE, Bai YM, et al. Inflammatory bowel disease is associated with higher dementia risk: a nationwide longitudinal study. Gut. 2021;70(1):85-91. doi:10.1136/gutjnl-2020-320789 [].Navalpur Shanmugam NK, Zamudio F, Vijaya Kumar DK, et al. Acute experimental colitis in 5xFAD Alzheimer's disease mice leads to enhanced monocyte infiltration into the brain accompanied by reduced β-amyloid deposition. Alzheimers Dement. 2025;21(6):e70292. doi:10.1002/alz.70292