来源：brainnews 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）长期以来被认为是一种以大脑为核心的疾病，但越来越多的证据表明，它的影响远超神经系统，甚至可能加速全身衰老。同时，外周组织（如肠道、免疫系统）的异常也参与疾病进程。但是AD 引起的神经性退化如何影响全身各个器官仍然没有系统的研究。果蝇作为经典的衰老与神经退行性疾病模型，其保守的分子通路和全生物单细胞测序技术为系统解析AD提供了独特工具。 近日，自贝勒医学院李红杰等团队在国际顶级期刊Neuron发表了题为Distinct systemic impacts of Aβ42 and Tau revealed by whole-organism snRNA-seq的研究，他们利用全生物单核RNA测序技术，首次在果蝇AD模型中系统比较了两种关键致病蛋白——Aβ42和Tau——对全身不同组织的差异化影响。这项研究不仅揭示了AD的全身性病理机制，还为未来的精准治疗提供了全新视角。 然而，越来越多的临床观察表明，AD患者常伴随多种外周组织异常，例如：代谢紊乱：胰岛素抵抗、脂肪代谢异常；肠道菌群失调：可能与神经炎症相关；心血管问题：血管淀粉样沉积影响脑血流；免疫系统衰退：外周免疫细胞功能下降。这些现象引发了一个关键问题：AD的全身性症状是神经退行的结果，还是它们本身也推动了疾病进展？ 虽然Aβ和Tau均能导致AD，但它们在分子机制、临床表现和治疗反应上存在差异。例如：Aβ更早出现，可能触发疾病；Tau的扩散与认知衰退更相关。然而，由于哺乳动物模型的复杂性，此前研究难以在全生物尺度上比较它们的全身影响。 果蝇（Drosophila melanogaster）是研究衰老和神经退行性疾病的经典模型，优势包括：保守的衰老相关基因通路（如Aβ和Tau的毒性机制）；短生命周期（适合研究衰老相关变化）；全生物单细胞测序可行（可同时分析神经和非神经组织）。最近，李红杰等团队开发了全果蝇单细胞测序（Science 2022），并且解析了衰老过程中各种细胞的独特变化（Science 2023）。 研究团队，分别在果蝇神经元中表达人类Aβ42或Tau蛋白，模拟AD的关键病理特征。通过比较全身219种细胞类型，发现Aβ42和Tau有非常明显的的差异化全身影响。“看到这么大的差异，我们都非常惊讶”文章的共同第一作者Ye-Jin Park和Tzu-Chiao Lu说。Ye-Jin Park是李红杰和Hugo Bellen共同指导的博士生，Hugo Bellen也是本研究的共同通讯作者。 Aβ42主要攻击神经系统，尤其是感觉神经元。在Aβ42果蝇中，感觉神经元表现出显著的转录组紊乱，可能与AD早期的感官功能异常（如嗅觉丧失）相关。同时，一个特殊的LDH-high神经元亚群（高表达乳酸脱氢酶），该群体在小鼠和人类AD数据中同样存在，提示其可能作为AD的生物标志物或治疗靶点。 Tau引发“加速衰老”，破坏外周代谢。Tau果蝇的肠道、脂肪体和生殖系统表现出与衰老类似的转录组变化，提示神经元Tau可能通过某种信号机制加速外周组织衰老。脂肪代谢异常在Tau果蝇和小鼠模型中均被证实，支持“代谢紊乱促进AD进展”的假说。 人类tau蛋白（hTau）在果蝇和小鼠模型中如何影响脂质代谢？在果蝇中，早期（20天）表达hTau的果蝇脂肪体中脂滴（LDs）体积显著增大，可能与脂肪酸降解途径受抑制有关，后期（30天）脂滴变小且碎片化，可能因脂肪酸延长和生物合成途径进一步减少所致。在小鼠（PS19 tauopathy模型）中，5月白色脂肪组织（eWAT）中脂肪细胞有增大趋势，9月白色脂肪组织（iWAT/eWAT）中脂肪细胞显著变小。脂肪代谢异常在Tau果蝇和小鼠模型中均被证实，表明tau蛋白可能通过相似机制影响不同物种的脂代谢。 这项研究颠覆了‘AD仅是脑部疾病’的传统观念，为理解脑-体交互打开了新大门，同时也为临床研究和诊断提供了新的思路。通讯作者李红杰表示：“这项研究提供了一个全新的资源，让我们能够从单细胞层面理解AD如何系统性破坏机体。未来，我们将进一步探索AD如何‘遥控’外周组织，并寻找早期诊断和疾病调节的关键因子。” 论文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.04.017 参考文献 1. Li H, et al., Fly Cell Atlas: A single-nucleus transcriptomic atlas of the adult fruit fly. Science. 2022 Mar 4;375(6584):eabk2432. doi: 10.1126/science.abk2432. Epub 2022 Mar 4. PMID: 35239393; PMCID: PMC8944923. 2. Lu TC, et al., Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution. Science. 2023 Jun 16;380(6650):eadg0934. doi: 10.1126/science.adg0934. Epub 2023 Jun 16. PMID: 37319212; PMCID: PMC10829769.
为什么AD不仅是“大脑疾病”？AD的两大经典病理特征是：β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块和Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。过去的研究主要集中在大脑神经元和胶质细胞，认为Aβ和Tau通过破坏突触功能、引发神经炎症，最终导致认知衰退。