肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居恶性肿瘤之首，我国是肺癌第一大国。根据2015年中国癌症统计数据，肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，也居癌症死因之首。2015年我国肺癌新发病例73.7万例，占所有新发癌的17%；死亡病例61万例，占所有癌症死亡的21%。我国没有全国范围的肺癌筛查项目，医保不覆盖低剂量螺旋CT筛查，因此，早诊病人比例较日本等有全国性筛查项目的国家要低。我国多数肺癌病人在就诊时就已经是晚期，一般预后较差，生存期较短。局部晚期肺癌病人可接受同期放化疗，晚期病人则只能接受化疗和靶向治疗。化疗仍是晚期肺癌患者的基石治疗，有相应基因突变的患者可接受靶向药物治疗。

小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。原发性耐药指的是患者本身虽然存在EGFR靶点突变，但由于天然存在KRAS基因突变，导致像易瑞沙和特罗凯一类靶向药治疗效果不好，有的患者使用4.5个月即产生耐药。而获得性耐药是在靶向药治疗过程中，由于该靶点信号通路持续受到药物抑制，肿瘤为了逃避药物作用产生其他基因突变，抑制靶向药对EGFR靶点的治疗作用，从而导致耐药。

靶向治疗在延长生存期和改善生活质量方面，都为晚期肺癌患者带来了希望。患者可口服药物治疗无进展生存时间接近1年，这是靶向治疗带来的获益；但靶向药物治疗过程中，几乎所有患者都会出现耐药。第一代药物出现耐药后，出现了为克服耐药而设计的第二代靶向药物。与第一代EGFＲ-TKIs相比，第二代EGFＲ-TKIs具有多个作用靶点，耐药发生的可能性较小。此外，体外研究显示不可逆性TKIs还表现出对T790M基因及其他某些基因的抑制作用。然而，虽然第二代EGFＲ-TKIs在临床前试验中可以抑制T790M，但其对野生型EGFＲ也有一定的结合力而引起相关毒性，因此在临床试验中无法达到抑制EGFＲT790M需要的足够药物剂量。临床试验显示，对厄洛替尼和吉非替尼耐药且EGFＲ突变的肺腺癌患者来说，联合应用阿法替尼和西妥昔单抗均有治疗效果。虽然该联合疗法因副作用较大而限制了临床使用，但对之前一直存在争议的问题进行了临床验证，即很大一部分对厄洛替尼或吉非替尼产生获得性耐药的肺腺癌仍需依赖EGFR信号生存生长。

研究表明，50%~60%的耐药是T790M突变所致，出现这一突变后，第一代和第二代药物治疗作用都很弱。第三代药物为突变选择性EGFR-TKI。第一代和第二代药物对EGFR突变型和野生型受体都有抑制作用，病人会出现抑制野生型EGFR带来的不良反应，如皮疹和腹泻等，限制治疗剂量的使用。第三代药物对野生型EGFR作用很弱，因此剂量可以用到很大，有效发挥抑制耐药突变的作用，同时副反应较小，在克服EGFR TKI靶向治疗耐药方面是非常重要的进展。

研究人员发现不吸烟与吸烟的肺癌病人可能携带以下两种遗传突变中的一种。一类是有关表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，主要发生在腺癌、不吸烟，而且女性患者携带这种突变的可能性比男性高。这些突变能够增加病人对易瑞沙和特罗凯治疗的高度敏感性。这也说明了为什么亚裔人群对易瑞沙和特罗凯对治疗的有效性高于白种人的主要原因之一是亚裔人种的EGFR突变率高于白种人。在10-15％的肺癌中发现了EGFR信号通路中的另一种基因K-Ras的突变，而在有EGFR突变的患者中没有发现这种基因的突变。这种突变多见于男性、白种人和吸烟的病人。所以对吸烟与不吸烟人群的癌症形成途径可能不同。但所有的情况都不是100%的，曾有一例男性、吸烟的肺鳞腺癌患者，经检测存在EGFR基因突变，经过厄罗替尼治疗有效。另外由于作用机制与剂量的不完全相同，在临床应用过程中发现，厄罗替尼对男性、吸烟的EGFR突变的人群仍具有较高的有效率。分子生物学检测EGFR基因突变或扩增的患者，对易瑞沙和特罗凯的治疗更有效，能达到70～80%。另外的有用的检测指标是K-Ras基因突变与EGFR突变是否存在于同一个体中。如果存在K-Ras突变，则不要应用吉非替尼或厄洛替尼，这样的治疗是无效的，而且有可能降低病人的生存时间。

对于EGFR突变型肺癌，建议检测BIM。以判断是否出现原发性耐药。BIM是BCL-2蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过BIM上调引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡，其中编码的BH3被称为唯一的促凋亡蛋白。多因素分析显示，BIM多态性的缺失是EGFR突变者预后差的一个独立预后因子。另外，对EGFR-TKI耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制。50%的耐药机制是EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M突变具有选择性，经TKI治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20%的EGFR-TKI耐药是由C-Met所引起，C-Met扩增的耐药机制为C-Met与ErbB3结合，绕过EGFR激活下游PIK3/AKT介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。另外K-ras基因突变和BRAF基因突变及细胞类型的转变、HER-2突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。

研究者们对EGFR-TKI耐药机制的不断探索，能够帮助我们找到新的可以预测药物疗效并指导治疗方案的分子学标志物，从而使靶向药物的治疗效果进一步提高，并能更好地选择EGFR-TKI的治疗对象。同时，我们还可以尝试克服EGFR-TKI耐药的发生，从而给耐药患者带来重获治疗的希望。