耗尽的CD8+T（Tex）细胞代表了在高和持续抗原负荷的情况下出现的独特的功能低下的细胞谱系，并且防止在小鼠和人中根除持久的病原体和肿瘤。Tex细胞的特征在于效应功能丧失，抑制性受体如程序性细胞死亡1（PD-1）的高表达和独特的转录和表观遗传构型。在构成异质Tex细胞群的细胞亚群中，表达TCF-1的“干样”群体（Texstem）含有自我更新的祖细胞，其产生更多终末分化的Tex细胞亚群（Texterm），能够长期维持Tex细胞库和PD-1或PD-1配体（PD-L1）检查点免疫治疗后的保护性反应。在本期“自然免疫学”中，该研究团队揭示了转录抑制因子BACH2在慢性病毒感染后建立了Texstem细胞的表观遗传和转录景观。

接下来，该研究团队对来自Texstem细胞和来自已经感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）持续变体一周的小鼠的更终末分化的CD8+T细胞的表观遗传和转录数据进行了荟萃分析。该方法鉴定了几种TF，其DNA结合基序在具有差异H3K27ac含量或差异染色质可及性的基因组区域中高度富集，因此可以代表Texstem细胞分化的潜在调节剂。其中，编码转录抑制因子BACH2以及TFs TCF-1和Jun的基因在Texstem细胞中也表现出更高的表达。类似于在急性病毒感染期间描述的，其中记忆基因的抑制允许效应T细胞应答的发展，上述分析表明BACH2通过抑制Texterm基因来培养Texstem细胞。

最后，该研究团队发现BACH2促进Texstem细胞特征性转录特征的表达，同时抑制Texstem细胞亚群内的Texterm相关基因。这包括BACH2介导的TFs上调，如Lef1，编码Lef1，通常与TCF-1一起起作用，提高了BACH2和TCF-1可能是前馈转录环的一部分的可能性，所述前馈转录环将最近激活的CD8+T细胞极化为Texstem表型并抑制它们分化成Texterm细胞。有趣的是，已显示T细胞抗原受体（TCR）信号通过翻译后修饰抑制BACH2活性，这似乎与感染后早期存在大量抗原时增加的Texstem细胞分化不一致。可能的解释是，在高抗原负荷存在下有效诱导的PD-1和PD-L1表达反过来抵消TCR信号传导和由此产生的BACH-2活性的下游抑制，从而有利于Texstem细胞分化。

综上所述，总体而言，该研究团队的研究证明了BACH2在Texstem谱系承诺中的关键作用，但它是如何做到这一点的？BACH2作为表观遗传调节剂；它增加与Texstem细胞命运相关的基因座的染色质可及性，同时在Texterm相关区域诱导闭合的染色质状态。例如，BACH2使得染色质在含有TFs RUNX3和BATF的结合基序的区域不可接近，后者已被证明在感染后早期对抗BACH2活性和Texstem细胞的产生。重要的是，作者使用双敲除方法来证明，在没有RUNX3的情况下，Texstem细胞命运不受BACH2缺陷的影响，表明RUNX3作用于BACH2的下游。该研究团队还在编码TFs BLIMP-1和BATF的基因的开放染色质区域中鉴定了BACH2结合基序。如上文针对RUNX3所述，作者表明，在没有BLIMP-1的情况下，BACH2缺陷导致Texstem细胞的比例不变。因此，该研究团队的研究提出了一个模型，其中BACH2通过拮抗通过两种不同机制促进文本细胞的TF来建立Texstem细胞承诺的最佳表观遗传和转录景观：（1）直接抑制它们的表达，如BLIMP-1和BATF的情况，（2）限制进入其监管区域，如RUNX3和BATF。鉴于TCR刺激促进RUNX3活性并且RUNX3在急性感染后驱动BLIMP-1表达，该模型也与上述BACH2通过控制TCR信号传导和下游基因表达促进Texstem细胞命运的关键作用一致。值得注意的是，RUNX3已被证明可抑制TCF-1和BACH2的表达[13]，这表明RUNX3可能通过沉默BACH2或TCF-1来促进文本细胞分化，否则BACH2或TCF-1会促进干细胞分化。