Nat Commun: 腺苷整合光和睡眠信号调节小鼠的昼夜节律
发布时间：[2021/4/13] 访问人数：[454]
---腺苷的积累与睡眠需求密切相关，而咖啡因的摄入则能够对抗嗜睡的压力。此外，咖啡因还直接影响生物钟的计时系统，这一特性与睡眠的生理学机制无关。然而，目前我们仍不清清楚咖啡因是如何对生物钟产生影响的。在最近一项研究中，来自英国牛津大学的Sridhar R. Vasudevan团队确定了一种基于腺苷的调节机制，该机制可以使睡眠和昼夜节律过程相互影响，以优化小鼠的睡眠/清醒时间。相关结果发表在最近的《Nature Communications》杂志上。
在哺乳动物中，视交叉上核（SCN）被认为是“生物钟起搏器”。 SCN由多个耦合神经元组成，每个神经元都包含产生昼夜节律振荡的分子机制。 SCN中的“分子发条”通过眼睛中特殊的感光器检测到的黎明和黄昏时光的数量和质量的变化，从而准确响应天时的变化。
光照导致两个关键时钟基因Per1和Per2的上调，其表达决定了分子时钟的相位。反过来，SCN协调分布在人体各个器官中的“外周生物钟”的计时能力。值得强调的是，“外周生物钟”可能会受到多种生物信号的影响，包括温度，代谢物和激素（如糖皮质激素）。与之不同的是，SCN则主要受到光照的影响。例如，尽管有证据表明，包括锻炼在内的非光刺激也可对SCN产生明显影响，但SCN对糖皮质激素则基本没有反应。此外，由于SCN对咖啡因敏感，表明存在一种基于内源性腺苷的调节途径，这对昼夜节律的计时意义重大。
咖啡因是世界上最受消费者喜爱的兴奋剂，也是最受欢迎的精神类药物。咖啡因具有多种生物学靶点，但其对抗睡眠压力的作用则是通过对腺苷受体的拮抗作用介导的。除影响睡眠外，最近的几项研究表明，咖啡因还可以影响昼夜节律系统，而这一能力独立于其睡眠调节能力。例如，研究表明1）咖啡因在体外改变外周时钟细胞的相关基因表达；2）改变小鼠运动节律； 3）改变体内和体外SCN中动作电位的频率。此外，咖啡因可增强人类以及其它物种对光的响应。
目前尚不清楚咖啡因调节生物体时钟的内在机制。鉴于其参与调节腺苷的信号转导通路，从而对睡眠/唤醒行为产生重要影响，因此作者认为咖啡因对生物钟的调节也是通过腺苷转导实现的。
在该研究中，作者描述了直接调节生物钟效应的腺苷受体下游的信号传导途径，并鉴定得到了专门针对该途径的腺苷A1 / A2A受体拮抗剂。在此基础上，作者通过体内外实验发现：咖啡因和腺苷通过Ca2 + -ERK-AP-1途径改变了时钟基因的表达和昼夜节律。动物生理学研究结果显示，腺苷信号通过调节睡眠/清醒，调节小鼠对光的反应。在特定时间给小鼠使用经过临床检验的腺苷受体拮抗剂的作用能够改变其昼夜节律。
综上，作者通过一系列药理和遗传学方法表明，腺苷通过Ca2 + -ERK-AP-1和CREB / CRTC1-CRE途径的信号，以及腺苷A1 / A2A受体信号转导昼夜节律，对时钟基因Per1和Per2起到了调节作用。研究表明这些信号通路会聚并抑制由光激活的相同信号通路。因此，通过动物的睡眠历史可以对光的昼夜节律进行系统地调节。这些发现有助于理解腺苷如何整合来自光和睡眠的信号，从而调节小鼠的昼夜节律，并且为昼夜节律障碍的稳定提供了强有力的治疗目标。