Nat Metab ：遗传变异导致罕见眼病的发生
发布时间：[2021/3/25] 访问人数：[532]
---对患有或患有罕见眼病（称为MacTel）的人的数千种基因组进行的分析已发现了十几种基因变异，这些变异可能会导致相当一部分患者的病情发展和恶化。
近日，Scripps研究和Lowy医学研究院的科学家团队与纽约哥伦比亚大学和圣地亚哥加州大学合作，共同发现了一种导致罕见眼病（MacTel）的十几种基因变异，这些变异可能会导致相当一部分患者的病情发展和恶化。这一发现，为寻求诊断和治疗方法提供了新途径，还阐明了视网膜中新陈代谢的基本规律。研究结果今天发表在《Nature Metabolism》杂志上。
Scripps研究教授Martin Friedlander博士说：“发现有关这种罕见和复杂的眼病的许多问题的新答案令人兴奋。尽管我们知道MacTel的发生具有遗传方面的影响，但确切的变异细节仍然难以捉摸。这些发现将为进一步的科学研究提供跳板，并为潜在的治疗靶标提供指导。”
MacTel是“ II型黄斑性毛细血管扩张症”的缩写，是一种进行性眼部疾病，全球约有200万人患有上述症状。 MacTel会导致中央视力逐渐下降，从而干扰诸如阅读和驾驶之类的重要任务。
15多年来，科学家们在国际努力下进行了MacTel项目合作，以寻找MacTel的病因并开发治疗方法。较早的研究发现，患者血液中的丝氨酸氨基酸含量较低。此前，尽管丝氨酸对于许多生物学过程至关重要，但当时尚不知道其会影响眼睛健康。
在2019年，Friedlander及其同事发现了这种联系。他们取得了一项突破性发现，即低水平的丝氨酸导致有毒脂质的积聚，这些脂质导致感光细胞死亡。但是，仍然存在许多问题。例如，什么导致丝氨酸下降？
在这项新研究中，哥伦比亚大学的Rando Allikmets博士使用了另一种方法来寻找疾病的遗传驱动因素。他和他的团队没有评估基因中的单个突变，而是分析了突变组，使他们能够在少数MacTel人群中识别致病基因。
研究发现，与没有该疾病的人相比，MacTel患者中的一种名叫PHGDH的基因具有明显更多的变异。研究小组确定了PHGDH中的22种稀有变体，这些变体合起来约占MacTel病例的3-4％。
PHGDH是使机体产生丝氨酸的关键酶，这些研究为人们在MacTel患者中观察到的低丝氨酸提供了长期的联系。它的功能对于眼睛和身体其他地方的神经元的健康至关重要。
当两个等位基因或基因拷贝都受到影响时，研究中鉴定出的几种基因变异会引起罕见的严重神经病。由于MacTel仅影响一个等位基因，因此导致部分酶功能丧失，从而导致视网膜变性。
“ PHGDH基因对于丝氨酸的产生是必不可少的，而丝氨酸在细胞代谢中起着核心作用，通过人类来源的视网膜组织的遗传分析和实验，我们能够证实即使PHGDH功能的部分丧失也可能对视网膜产生破坏作用。”然后，科学家利用人类诱导的多能干细胞产生专门的视网膜细胞，其中包含与MacTel相关的PHGDH突变之一。他们发现，这些细胞中的PHGDH突变会导致产生毒性脂质。
通过更全面地了解PHGDH在MacTel中的作用，科学家们希望他们能够开始规划潜在的治疗方法。