释药技术“微”创新
发布时间：[2013/8/13] 访问人数：[1324]
在国际医药市场，新药开发的投入越来越大，要求也日益提高。因此，很多企业开始在老药的新用途和新剂型开发上下工夫，药物研发已进入了制剂时代，而微丸制剂技术的研究与应用正是这一时代的主旋律。
微丸是一种直径在0.5～1.0mm范围内的球形或类球形剂型，可装入胶囊、压片或制成其他制剂。微丸是一种多单元剂型，通常单次给药的药量由几十至几百颗小丸组成，这种特点使其与其他口服剂型相比具备了更多独特优势：如外形美观，流动性好；载药范围很宽，可从1%~95%以上；易制成缓控释制剂，采用不同释药速率的多种小丸混合，可方便地调节药物的理想释药速率，加入适量速释微丸，可避免一般缓控释制剂内吸收时的时滞问题；释药稳定；局部刺激性小。
微丸比片剂在体内的分布面积大，片剂易造成局部药物浓度过大，产生局部刺激性，微丸则以单元小丸广泛地分布在胃肠道中释放药物，有效避免了局部药物浓度过大。因此，微丸是目前被认为是较理想的缓控释剂型之一。
本文将从微丸丸芯材料、微丸品种以及微丸制备工艺等三方面接受微丸制剂技术的国内外研发现状。
混合性多样化发展
药用微丸是现代药物制剂的新剂型，因处方的组成、结构及释药机制的不同，缓释小丸可分为两种类型，即膜控小丸和骨架型小丸。而药用丸芯是制备膜控小丸必不可少的起模母核。它直接关系到制剂的质量，只有高质量的丸芯才能生产出符合要求的药用微丸。它要求表面圆整，粒径均匀，坚实沉重且脆碎度低，溶解性或润湿性要好。
目前国内上市的药用丸芯根据丸芯材料的不同分为蔗糖型丸芯、淀粉型丸芯、微晶纤维素型丸芯（MCC)、二氧化硅丸芯、乳糖丸芯以及蔗糖-淀粉型、糖粉-淀粉型丸型，除此之外，国外最近还上市了以巴西棕榈蜡为材料的微丸丸芯以及酒石酸为材料的微丸丸芯。其中MCC型微丸丸芯、淀粉型和蔗糖型微丸丸芯在国内应用广泛。
其他可用于丸芯的材料还有粉状纤维素（PC）、壳聚糖、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、果胶衍生物以及交联聚维酮和乳糖混合制备的崩解型微丸丸芯等。
PC结构中存在大量亲水无定形区，类似“分子海绵”。有报道认为，单用PC可以制备微丸，但质量不及MCC微丸。
壳聚糖（chistosan）：为甲壳素的脱乙酰化产物，属于阳离子聚合物。由于壳聚糖具有良好的生物相容性和生物降解性，所以也被考虑作为丸芯理想材料之一。
果胶衍生物（pectin derivative)：胶酯酸等由于水溶性、溶解度和膨胀性低也适合制备圆整度高的微丸丸芯。
聚乙二醇脂肪酸甘油酯（fatty acid macrogolglycerides）：是一种饱和的聚乙醇化甘油酯，由这种材料制备的微丸丸芯具有均匀度高的特点。但是由于为蜡质块状固体，制丸前需经特殊粉碎及冷冻过程。且需加入十二烷基硫酸钠作为润滑剂。除上述丸芯材料外，交联聚维酮（PVPP)作为一种超级崩解剂与乳糖混合是制备崩解型微丸丸芯的主要材料。PVPP由人工合成，化学性质更稳定，批次间的差异比天然来源的MCC小，但主要缺点是价格较昂贵。
骨架小丸的常用骨架材料由亲水性凝胶骨架材料如羟丙基纤维素（HPMC)等、溶蚀性骨架材料如蜂蜡、硬脂酸、聚乙二醇等以及不溶性骨架材料如乙基纤维素（EC)、乙酸丁酸纤维等组成。混合型骨架微丸是目前研究较多的类型之一，其多用水不溶性高分子材料与蜡质或亲水性材料混合制备。混合性骨架材料的微丸兼顾不容性骨架和水溶性骨架的优点弥补两者的不足。
缓/控释品种领衔
根据释放药物的速度，一般将微丸分为速释微丸和缓控释微丸。根据释放药物机理分为：膜控微丸与骨架微丸。根据定位释放部位分为肠溶微丸和结肠微丸以及胃漂浮型微丸，定时释放微丸可分为脉冲释放微丸和双向脉冲释放微丸等。
缓控释类微丸：
速释微丸（IR）是药物与一般辅料制成的具有较快释药速度的微丸,
速释型微丸处方中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂,
以保证微丸的快速崩解和药物溶出。缓释微丸（SR）因处方组成、结构及释药机制的不同有分为骨架型微丸和膜控型微丸以及骨架膜控杂化型微丸。
表1中列出了几种具代表性的缓控释微丸。其中辉瑞公司的怡诺思和上海爱的发制药公司艾克朗、辉凌公司的异乐定都是膜控型微丸的代表。布洛芬胶囊（芬必得）是前期骨架型微丸缓释胶囊的代表。长效氨碱片是以羟丙基甲基纤维素（HPMC)为骨架材料的骨架微丸，坦洛新缓释胶囊（哈乐）则可归为骨架/膜控混合型微丸也可归为膜控型微丸。
定位、定时释放类微丸：
定位释放类微丸通常通过膜控释微丸技术实现，这类缓释微丸制剂多数以含有药丸丸芯作为包衣底物，选用在消化道前段或全段不溶的聚合物作为包衣材料包衣制备而成。可以利用渗透压原理或衣膜材料的溶胀爆破特性设计出各种微丸衣层结构，也可利用聚合物材料功能性不同，制备不同释药规律的微丸制剂，如普通缓释微丸和肠溶微丸等。
定时给药又称脉冲给药系统，根据时辰药理学的原理，通过制剂技术使药物口服后，能在适合给药的时间段内释放出药物以达到良好的治疗效果。表2列出了几种常见的定位、定时释放的微控释丸，其中日本武田的右兰索拉唑控释胶囊是首个设计为双相脉冲释放的微丸胶囊。
微丸压片前景广阔
多单元型制剂经常制备成包含有微粒的并且与微粒有着一样释药特性的单单元型的剂型，其最终剂型有两种：一种是将其分散单元装入空心胶囊而成胶、囊剂；另一种是将其压制成片剂。前者相对比较简单，目前上市的品种多属于这种类型。但是，由于胶囊一般体积过大，患者吞咽难度相对较大，不利于提高用药的顺应性；胶囊剂存在着剂量无法分割上的不足，对于需要随时调整剂量的药物来说，片剂具有更灵活的给药方案。在生产工艺上，灌装胶囊的生产成本和贮存成本高，而片剂的高生产率有利于低成本的规模化生产和减轻人们的用药负担。因此，膜控型缓、控释微丸的压片工艺研究具有重大的意义。
但是理想的缓、控释包衣微丸片剂口服之后要求能够在胃肠液中快速崩解为独立的微丸，且微丸释药特性没有或者很少受到压片工艺过程的影响而能够保持其缓、控释的特征。微丸可以变形，但不能破裂，包衣膜的弹性足够承受压片中微丸形变的压力。所以这是一个难度较大的工艺课题。目前，市场仅有少量品种上市，如酒石酸美托洛尔缓释多单元片剂和奥美拉唑多单元微丸系统等。
国内外制备工艺差异
常见的微丸制备工艺包括层积式制丸、旋转式制丸、压缩式制丸、液体介质中制丸和球形化制丸等（见表4）。其中压缩式制丸工艺中挤出滚圆法（extrusion spheronization）和热熔挤出法（hotmelt extrusion）、液体介质中制丸工艺方法中的球形结聚法(spherical agglomerate)和冷凝制粒法(freeze pelletization)以及球形化制丸工艺中的冻干制粒法是近年比较新的微丸制备工艺。
目前国内对微丸的研究主要侧重于新辅料的开发，对制备工艺的关注较少。上述介绍的5种制备方法中，“挤出滚圆法”国内报道和应用均较多；热熔挤出法和球形结聚法国内已有文献报道，但尚未大规模应用；冷凝制粒法和冻干制粒法在国外研究报、道较多，但在国内尚未引起研究者的重视。
国际医药市场上，新药开发的投入越来越大，要求也是日益提高，因此，很多企业开始在老药的新用途和新剂型开发上下工夫，药物研发已进入了制剂时代，而微丸制剂技术的研究与应用正是这一时代的主旋律。微丸作为一种多单元型给药系统，粒径小，在促进药物的吸收、减少药物对胃肠道的刺激、提高药物的生物利用度、提高产品批间释放重现性、获得理想的释药速率等方面具有独特优势，对促进药物开发和延长专利保护期具有不可低估的作用，有着很好的应用前景。
随着各种具有优良性能的辅料和薄膜包衣材料的开发以及生产设备和制备工艺的发展和创新，微丸制剂逐渐成熟，在现代药品的研究开发中将会受到更多的重视。
微丸是一种直径在0.5～1.0mm范围内的球形或类球形剂型，可装入胶囊、压片或制成其他制剂。微丸是一种多单元剂型，通常单次给药的药量由几十至几百颗小丸组成，这种特点使其与其他口服剂型相比具备了更多独特优势：如外形美观，流动性好；载药范围很宽，可从1%~95%以上；易制成缓控释制剂，采用不同释药速率的多种小丸混合，可方便地调节药物的理想释药速率，加入适量速释微丸，可避免一般缓控释制剂内吸收时的时滞问题；释药稳定；局部刺激性小。
微丸比片剂在体内的分布面积大，片剂易造成局部药物浓度过大，产生局部刺激性，微丸则以单元小丸广泛地分布在胃肠道中释放药物，有效避免了局部药物浓度过大。因此，微丸是目前被认为是较理想的缓控释剂型之一。
本文将从微丸丸芯材料、微丸品种以及微丸制备工艺等三方面接受微丸制剂技术的国内外研发现状。
混合性多样化发展
药用微丸是现代药物制剂的新剂型，因处方的组成、结构及释药机制的不同，缓释小丸可分为两种类型，即膜控小丸和骨架型小丸。而药用丸芯是制备膜控小丸必不可少的起模母核。它直接关系到制剂的质量，只有高质量的丸芯才能生产出符合要求的药用微丸。它要求表面圆整，粒径均匀，坚实沉重且脆碎度低，溶解性或润湿性要好。
目前国内上市的药用丸芯根据丸芯材料的不同分为蔗糖型丸芯、淀粉型丸芯、微晶纤维素型丸芯（MCC)、二氧化硅丸芯、乳糖丸芯以及蔗糖-淀粉型、糖粉-淀粉型丸型，除此之外，国外最近还上市了以巴西棕榈蜡为材料的微丸丸芯以及酒石酸为材料的微丸丸芯。其中MCC型微丸丸芯、淀粉型和蔗糖型微丸丸芯在国内应用广泛。
其他可用于丸芯的材料还有粉状纤维素（PC）、壳聚糖、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、果胶衍生物以及交联聚维酮和乳糖混合制备的崩解型微丸丸芯等。
PC结构中存在大量亲水无定形区，类似“分子海绵”。有报道认为，单用PC可以制备微丸，但质量不及MCC微丸。
壳聚糖（chistosan）：为甲壳素的脱乙酰化产物，属于阳离子聚合物。由于壳聚糖具有良好的生物相容性和生物降解性，所以也被考虑作为丸芯理想材料之一。
果胶衍生物（pectin derivative)：胶酯酸等由于水溶性、溶解度和膨胀性低也适合制备圆整度高的微丸丸芯。
聚乙二醇脂肪酸甘油酯（fatty acid macrogolglycerides）：是一种饱和的聚乙醇化甘油酯，由这种材料制备的微丸丸芯具有均匀度高的特点。但是由于为蜡质块状固体，制丸前需经特殊粉碎及冷冻过程。且需加入十二烷基硫酸钠作为润滑剂。除上述丸芯材料外，交联聚维酮（PVPP)作为一种超级崩解剂与乳糖混合是制备崩解型微丸丸芯的主要材料。PVPP由人工合成，化学性质更稳定，批次间的差异比天然来源的MCC小，但主要缺点是价格较昂贵。
骨架小丸的常用骨架材料由亲水性凝胶骨架材料如羟丙基纤维素（HPMC)等、溶蚀性骨架材料如蜂蜡、硬脂酸、聚乙二醇等以及不溶性骨架材料如乙基纤维素（EC)、乙酸丁酸纤维等组成。混合型骨架微丸是目前研究较多的类型之一，其多用水不溶性高分子材料与蜡质或亲水性材料混合制备。混合性骨架材料的微丸兼顾不容性骨架和水溶性骨架的优点弥补两者的不足。
缓/控释品种领衔
根据释放药物的速度，一般将微丸分为速释微丸和缓控释微丸。根据释放药物机理分为：膜控微丸与骨架微丸。根据定位释放部位分为肠溶微丸和结肠微丸以及胃漂浮型微丸，定时释放微丸可分为脉冲释放微丸和双向脉冲释放微丸等。
缓控释类微丸：
速释微丸（IR）是药物与一般辅料制成的具有较快释药速度的微丸,
速释型微丸处方中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂,
以保证微丸的快速崩解和药物溶出。缓释微丸（SR）因处方组成、结构及释药机制的不同有分为骨架型微丸和膜控型微丸以及骨架膜控杂化型微丸。
表1中列出了几种具代表性的缓控释微丸。其中辉瑞公司的怡诺思和上海爱的发制药公司艾克朗、辉凌公司的异乐定都是膜控型微丸的代表。布洛芬胶囊（芬必得）是前期骨架型微丸缓释胶囊的代表。长效氨碱片是以羟丙基甲基纤维素（HPMC)为骨架材料的骨架微丸，坦洛新缓释胶囊（哈乐）则可归为骨架/膜控混合型微丸也可归为膜控型微丸。
定位、定时释放类微丸：
定位释放类微丸通常通过膜控释微丸技术实现，这类缓释微丸制剂多数以含有药丸丸芯作为包衣底物，选用在消化道前段或全段不溶的聚合物作为包衣材料包衣制备而成。可以利用渗透压原理或衣膜材料的溶胀爆破特性设计出各种微丸衣层结构，也可利用聚合物材料功能性不同，制备不同释药规律的微丸制剂，如普通缓释微丸和肠溶微丸等。
定时给药又称脉冲给药系统，根据时辰药理学的原理，通过制剂技术使药物口服后，能在适合给药的时间段内释放出药物以达到良好的治疗效果。表2列出了几种常见的定位、定时释放的微控释丸，其中日本武田的右兰索拉唑控释胶囊是首个设计为双相脉冲释放的微丸胶囊。
微丸压片前景广阔
多单元型制剂经常制备成包含有微粒的并且与微粒有着一样释药特性的单单元型的剂型，其最终剂型有两种：一种是将其分散单元装入空心胶囊而成胶、囊剂；另一种是将其压制成片剂。前者相对比较简单，目前上市的品种多属于这种类型。但是，由于胶囊一般体积过大，患者吞咽难度相对较大，不利于提高用药的顺应性；胶囊剂存在着剂量无法分割上的不足，对于需要随时调整剂量的药物来说，片剂具有更灵活的给药方案。在生产工艺上，灌装胶囊的生产成本和贮存成本高，而片剂的高生产率有利于低成本的规模化生产和减轻人们的用药负担。因此，膜控型缓、控释微丸的压片工艺研究具有重大的意义。
但是理想的缓、控释包衣微丸片剂口服之后要求能够在胃肠液中快速崩解为独立的微丸，且微丸释药特性没有或者很少受到压片工艺过程的影响而能够保持其缓、控释的特征。微丸可以变形，但不能破裂，包衣膜的弹性足够承受压片中微丸形变的压力。所以这是一个难度较大的工艺课题。目前，市场仅有少量品种上市，如酒石酸美托洛尔缓释多单元片剂和奥美拉唑多单元微丸系统等。
国内外制备工艺差异
常见的微丸制备工艺包括层积式制丸、旋转式制丸、压缩式制丸、液体介质中制丸和球形化制丸等（见表4）。其中压缩式制丸工艺中挤出滚圆法（extrusion spheronization）和热熔挤出法（hotmelt extrusion）、液体介质中制丸工艺方法中的球形结聚法(spherical agglomerate)和冷凝制粒法(freeze pelletization)以及球形化制丸工艺中的冻干制粒法是近年比较新的微丸制备工艺。
目前国内对微丸的研究主要侧重于新辅料的开发，对制备工艺的关注较少。上述介绍的5种制备方法中，“挤出滚圆法”国内报道和应用均较多；热熔挤出法和球形结聚法国内已有文献报道，但尚未大规模应用；冷凝制粒法和冻干制粒法在国外研究报、道较多，但在国内尚未引起研究者的重视。
国际医药市场上，新药开发的投入越来越大，要求也是日益提高，因此，很多企业开始在老药的新用途和新剂型开发上下工夫，药物研发已进入了制剂时代，而微丸制剂技术的研究与应用正是这一时代的主旋律。微丸作为一种多单元型给药系统，粒径小，在促进药物的吸收、减少药物对胃肠道的刺激、提高药物的生物利用度、提高产品批间释放重现性、获得理想的释药速率等方面具有独特优势，对促进药物开发和延长专利保护期具有不可低估的作用，有着很好的应用前景。
随着各种具有优良性能的辅料和薄膜包衣材料的开发以及生产设备和制备工艺的发展和创新，微丸制剂逐渐成熟，在现代药品的研究开发中将会受到更多的重视。