三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的一种，由于不表达激素受体以及HER2，无法使用靶向治疗，长期以来TNBC患者只能接受手术以及放化疗。
免疫检查点抑制剂疗法的出现为TNBC患者带来了新的希望，然而临床试验发现PD-1抑制剂联合化疗仅能使一小部分TNBC患者获益[1,2]。因此，探究TNBC对免疫检查点抑制剂治疗耐药的机制至关重要，这将为改善免疫治疗效果提供参考。
近期，由Dana-Farber癌症中心Judith Agudo教授领衔的研究团队在Cell期刊发表重要研究成果[3]，他们发现在TNBC中有一群抵抗T细胞杀伤的静息肿瘤细胞（QCCs）。这些QCCs通过激活HIF1a，与免疫抑制性成纤维细胞、功能失调的DC细胞一起形成了一个抵御T细胞浸润与杀伤的微环境。从而在免疫治疗中存活下来并引起肿瘤复发。
这项研究成果为我们揭开了乳腺癌免疫逃逸的神秘面纱，突出了QCCs在乳腺癌免疫逃逸中的重要作用，提示我们靶向清除QCCs可能是破解TNBC免疫耐药难题的有效途径。
以往有研究发现一些基因在肿瘤细胞抵抗免疫治疗中具有一定作用[4,5]，但是这些研究并不能解释肿瘤细胞是如何营造出一个免疫抑制性微环境的；此外，通过测序的手段能够找到对免疫检查点抑制剂治疗耐药肿瘤所具备的一些特征，但是肿瘤组织中存在大量异质性的细胞群体，这大大增加了寻找肿瘤耐药机制的难度。例如丢失肿瘤抗原的癌细胞与肿瘤抗原阳性的癌细胞在逃脱免疫系统追杀过程中采取的方法显然是不同的。
在这项研究中，Agudo教授团队希望探究那些表达肿瘤抗原的癌细胞是怎么逃脱免疫系统的追杀的。因此，他们为小鼠接种了表达GFP或mCherry的TNBC细胞系4T07，并为小鼠转输特异性识别GFP的PD-1-/-Jedi T细胞(敲除PD-1是为了模拟PD-1抑制剂治疗)。由于Jedi T细胞的TCR只能特异性识别GFP而不能识别mCherry。因此该实验模型可以用来探究持续表达肿瘤特异性抗原的肿瘤细胞(GFP+肿瘤细胞)是如何逃脱肿瘤抗原特异性T细胞(Jedi T细胞)的攻击。
研究团队在转输Jedi T细胞后第5天分析肿瘤内GFP+与mCherry+肿瘤细胞的比例，发现Jedi T细胞杀死了大部分GFP+肿瘤细胞，但是仍然有一部分GFP+肿瘤细胞逃脱了T细胞的杀伤。免疫荧光染色发现这些逃脱杀伤的GFP+肿瘤细胞形成了一个细胞簇，在细胞簇内部T细胞浸润水平降低了两倍。这说明幸存的GFP+肿瘤细胞簇能够阻止T细胞的浸润，这可能是导致其对免疫治疗产生抵抗的原因之一。