9月6日，BioMarin制药公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已暂停了基因疗法BMN307 的Phearless 1/2期临床试验。BMN307是一种基于腺相关病毒5（AAV5）的苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因疗法，正在Phearless研究中评估治疗苯丙酮尿症（PKU）成人患者。
PKU又称PAH缺陷症，这是一种罕见的遗传性疾病，在出生时就表现出来，其特征是PAH存在缺陷，不能分解苯丙氨酸（Phe）。Phe是一种常见于许多食物中的氨基酸。如果不进行治疗，Phe会在血液中积累到异常高的水平，并对大脑产生毒性，导致各种并发症，包括严重的智力残疾、癫痫发作、震颤、行为问题和精神症状。
BMN307旨在取得PKU患者中存在缺陷的PAH。此次FDA临床暂停是基于来自一项临床前、非GLP药理学研究的临时安全性结果。
癌症是基因治疗面临的一个长期恐惧，这是因为存在一些风险，即：用于将基因导入患者细胞的病毒，有可能无意中触发突变或破坏防止细胞癌变的机制。
BioMarin公司开展了这项临床前研究，以了解在携带2种种系突变的小鼠中BMN307活性的持久性，这些突变可能使小鼠易患恶性肿瘤。其中一个突变消除了PKU中缺失的PAH基因，第二个突变使动物免疫缺陷。
在63只接受治疗的小鼠中，7只给予了最高剂量BMN307（2e14 Vg/kg）治疗，其中6只在给药52周后进行肝脏尸检时发现了肝脏肿瘤，并有证据表明AAV载体部分整合到了基因组中。在24周时，未观察到任何小鼠出现病变。6只发生肝脏肿瘤的小鼠中，5只患有腺瘤，1只患有肝细胞癌（HCC）。这些发现对人类的影响尚不确定，正在进一步调查中。
到目前为止，BioMarin公司仅在Phearless 1/2期临床研究中对受试者给予了较低剂量BMN307（2e13 vg/kg或6e13 vg/kg）治疗，尽管试验方案中包括第三个更高剂量组。部分原因基于历史啮齿动物研究中发现的风险，因此对Phearless研究的受试者进行定期监测肝脏健康。该公司将与数据审查委员会和主要调查人员合作，进一步评估接受BMN307治疗的受试者，并将继续对其进行长期监测。
这些临床前啮齿动物研究结果的临床意义尚未确定，在大型动物或人类中也未观察到AAV整合导致的癌症。BioMarin公司正在暂停这项全球1/2期研究的进一步患者入组，直到这些发现的调查完成。该公司正在与FDA和其他监管当局合作，并将在获得调查结果后就该项目的下一步进行沟通。
此次临床暂停，是BioMarin基因治疗开发项目面临的又一次挫折。去年夏天，美国FDA拒绝批准该公司针对A型血友病的行业领先基因疗法valrox。有分析师估计，该疗法可能会推迟2年左右获得批准。在欧盟方面，valrox正在接受加速评估。
FDA对valrox的决定并非源于安全性，而是源于缺乏有关valrox疗效持久性的数据。该疗法旨在提供因子VIII的功能性拷贝，而因子VIII正是A型血友病患者中所缺乏或存在缺陷的凝血因子。
自那时以来，BioMarin报告的数据显示，在接受valrox治疗的患者中，功能性因子VIII的表达水平随着时间的推移而所有下降，尽管它们似乎仍能够避免出血。
BioMarin研发负责人Hank Fuchs指出，已经有3000多名患者接受了基因治疗，目前还没有出现癌症的报告。不过他也同时指出，在使用其他AAV载体的小鼠身上也观察到了恶性肿瘤。对于该公司Phearless 1/2期研究中已接受低剂量BMN307治疗的患者，将继续仔细评估和监测健康状况，以了解并降低任何致癌风险。
值得一提的是，今年早些时候，在一项临床试验中发现2例癌症病例后，蓝鸟生物暂停了β地中海贫血基因疗法Zynteglo的上市销售，该疗法中使用的是一种慢病毒载体。
参考来源：FDA slaps clinical hold on BioMarin’s PKU gene therapy